水氧稳定的固体炔基锌试剂的合成与应用
双取代炔烃在材料科学和药物化学中具有广泛的应用前景，同时也是合成含有多官能团烯烃的重要前体，以炔基金属试剂为原料与不同亲电试剂反应是得到多取代炔烃的主要方法之一。目前，已有多篇文献报道了通过芳香（杂）环、烯丙基和苄基卤代物制备得到对水氧稳定的有机金属试剂，其中有机锌试剂在高通量筛选生物活性分子中具有很好的前景，固相的Reformatsky烯醇化反应已经能够很好地应用于有机反应中。此外，芳香（杂）环锌试剂因在空气中可以存在，在Co催化的偶联反应中使用广泛。最近，来自德国慕尼黑大学的Paul Knochel教授课题组报道了一类新的水氧稳定的炔基锌试剂的合成，并以此出发成功合成了双取代的炔烃。
作者通过末端炔与TMPZnCl•Mg(OPiv)2（3，TMP=2,2,6,6-四甲基哌啶）合成了炔基锌试剂（1），对多种官能团都具有很好地兼容性。初步研究表明，三甲基硅基乙炔（2a）与TMPZnOPiv•LiCl反应可以得到炔基锌试剂1a，但其稳定性较差（空气中放置4 h后仅保留44%的活性），他们猜测LiCl的存在可能导致锌试剂的稳定性较差。随后他们使用苄基格氏试剂与TMPH在THF中反应，然后加入Zn(OPiv)2，可以定量得到TMPZnOPiv（3），3与2a反应可以得到炔基锌试剂1a，并且在空气中放置4 h后，仍然得到90%的收率（图1）。通过这一方法，作者可以制备含有羰基、氰基、酯基等官能团的炔基锌试剂，这类试剂在空气中放置4 h后仍然具有43-90%的反应活性。
炔基锌试剂的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
接下来，他们将制备的炔基锌试剂应用到Negishi偶联反应中。通过条件筛选，作者最终确定Pd(dba)2与DavePhos配体结合具有最好的催化活性，在此条件下，一系列的芳香（杂）环碘代物、溴代物、氯代物都能够与炔基锌试剂发生反应得到目标产物；此外，酯基、酰基、甲氧基、氰基、二级胺、酰胺等基团都具有良好的兼容性，并且芳香杂环修饰的炔基锌试剂参与反应也具有理想的收率。
炔基锌试剂1的Negishi偶联。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该类炔基锌试剂也可以参与到其他过渡金属催化的偶联反应中。炔基锌试剂1e与硫代羧酸酯7在Pd催化下可以得到炔基酮8；1j与烯丙基溴9经由CuCN•2LiCl催化可以得到烯炔10；1c可以对醛亲核加成得到炔丙基醇。
炔基锌试剂的其他偶联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
除此之外，他们发现炔基锌试剂也可以发生Cu催化的Click反应（CuAAC），区域选择性地得到1,4-二取代三唑（图4）。炔基锌试剂1可以与芳基叠氮化物或者原位产生的苄基叠氮化物（苄基溴与NaN3反应制备）在CuI催化下得到三唑的锌试剂，与亲电试剂偶联得到多取代的1,2,3-三唑（6a-d）。
Cu催化的1,3-偶极环加成反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在此基础之上，他们还将该反应应用到具有潜在抗肿瘤活性药物18的合成中，化合物22与NaN3反应原位得到苄基叠氮化物，与炔基锌试剂1d偶联得到关键三唑类中间体23，经过后续反应得到最终产物18
羧胺三唑18的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
Paul Knochel教授课题组报道了一种合成炔基锌试剂的新方法，该试剂对水氧具有良好的稳定性以及官能团兼容性，并可应用于与多种芳基、烷基和酰基的偶联反应。该类锌试剂同时也可以进行Cu催化的1,3-偶极环加成反应，并且在反应中保留C-Zn键。他们通过Click反应还可以得到药物分子18，该试剂在药物合成中具有很好的应用前景。
